发病机制
发病机制:前列腺恶性肿瘤的分类按细胞类型和起源可以分为:①起源于上皮的有腺癌、移行细胞癌和神经内分泌癌;②起源于间充质(stroma)的有横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤;③继发癌可来自膀胱癌或结肠癌的直接迁延,亦可为血行转移(如肺癌,
黑色素癌),淋巴癌少见。腺癌占全部恶性肿瘤的95%,其余部分中有90%为移行细胞癌。
1.腺癌起源的解剖部位 前列腺可分为中央带、外周带和两个亚区即移行带和尿道周围带,靠近前列腺部尿道的近段。前列腺癌大多数起源于移行带之外,即所谓“外前列腺”处。外腺体有两组不同的管,在组织学和生物学上分为两个不同区域:①外周带;②中央带。前列腺癌起源于中央带的只占5%~10%,发生于此处的位于前列腺基部的肿瘤并不少见。一半以上的癌起源于外周带,外周带占正常前列腺腺体的70%,直肠指诊时容易触到肿瘤。而外周带的前外侧翼也像移行带一样,只在肿瘤相当大时才可望能够触到。移行带肿物往往与前列腺增生关系密切,因此不容易确定对癌的易感性,估计有20%的腺癌起源于此部位。文献报道前内侧前列腺癌或移行带癌存在于BPH发生的地区,通常在切除增生腺体时发现,临床上称偶发癌(TA期)。
2.先驱病变 癌前期病变的确定最好是像体表和空腔器那样,对可疑病灶进行长期观察,直至发生浸润,才予以确定。但前列腺是实质性器官,无法遵循上述方法确定癌前期病变。伴随前列腺癌发生的两种增生病变被认为是癌前驱病变:
(1)腺瘤病(adenosis):是一种与腺性前列腺增生结节相类似的“非典型腺瘤样增生”或“腺瘤病”,腺细胞为高柱状,细胞质为正常苍白色,只是核的增大和异形不是恒定的,另一些病灶显示腺大小不均,在较大腺体中其形态奇异。
(2)管-腺发育不良(duct-acinar dysplasia):许多学者如Andrews和McNeal等描述了另一种癌前期病变,特点是在预先存在的管-腺单位内有细胞增生、存在腺瘤病通常没有的异形细胞和核异常。“管-腺发育不良”亦称“前列腺上皮内新生物”(prostatic intraepithelial neoplasia)。发育不良常是有明显界线的小病灶,上皮染色深,在没有癌的前列腺内病灶很少超过4mm,但在有癌的前列腺内,尤其是在靠近肿瘤浸润处却常见到,通常,提示为浸润癌过渡阶段。
3.组织学特征 临床上能查出的很小的前列腺癌其组织学最少是中分化的。McNeal报道尸解发现的前列腺癌体积大约70%是小于1ml,而此类小肿瘤是占人群中前列腺癌患者的绝大多数。相反,临床上发现的前列腺癌患者大约有80%体积大于1ml,尸解癌和临床癌之间的生物学关系仍有争论。癌存在的时间可能是其中因素。大约有一半临床癌患者前列腺内存在未被查出的癌是多灶性。前列腺癌的细胞形状呈多形性,细胞分化程度通常不用作分级的依据。免疫组化检查以PSA和PAP作为标记物,根据其染色深度可用以区分癌细胞的高、中或低分化,但在分化较好的癌中染色往往深浅不一,根据染色深浅分级亦不十分可靠。
浸润型前列腺癌胞质多深染失去像正常细胞所含的无数小空泡。高分化的癌细胞胞质内可保存透明、苍白弥漫性的空泡,即所谓“透明细胞癌”,被评为Gleasonl和2级,它几乎都起源于移行带。此类患者预后较好。
前列腺癌的细胞核几乎都有程度不等的增大,但仅部分见于高分化癌的细胞内,核增大常伴有染色加深和核仁增大。
4.结构类型 惟一能够表达肿瘤组织学差异的是前列腺癌的结构类型,这些类型是按照不分化进程分级排列,用以估计预后和指导治疗。在所有分级方法中,较常用的有两种:
(1)Mostofi分级系统Mostofi系统共分3级,既考虑腺体结构,又考虑细胞学特征。Ⅰ级:腺体分化良好,核轻度变形;Ⅱ级:腺体结构存在,但核中度改变;Ⅲ级:显著核变形的腺体以及未分化的肿瘤组织。此种分级较简单,但不完善。
(2)Gleason分级系统Gleason根据在低倍镜下所见的腺体形态予以分级,将肿瘤镜下形态占优势的主要结构(主级)和次要结构(次级)从分化最好至分化最差的共分成5级:
1级:肿瘤由含有均一性、单个、分离、密集而有边界的结构构成。
2级:肿瘤虽有边界,但有少数肿瘤腺体侵入邻近非肿瘤的腺体内。腺体仍为单个、分离,但排列较松散,不像1级那样均一。
3级:肿瘤浸润至正常前列腺,腺体大小和形态不一。边缘平滑的筛状癌结节也属3级。
4级:腺体不呈单个、分离,而是互相融合浸润,边缘不整齐。
5级:肿瘤不分化成腺,呈实体细胞团,散在的细胞浸润或伴有中心坏死的癌细胞巢。
治疗
治疗:前列腺癌治疗方案的选择,参照确诊时患者的年龄、瘤期、瘤级、肿瘤体积、临床症状、并发症及伴发症,做出不同的选择。前列腺癌的治疗有手术、激素、化疗、放疗以及免疫治疗等。
1.外科手术 凡肿瘤局限于前列腺内,无转移者或患者一般情况良好者可行手术切除。
(1)前列腺癌根治术:手术范围包括前列腺腺体及其包膜,有报道术后15年无复发,存活率50.9%。适用于A、B期,并配合用内分泌治疗。
(2)盆腔淋巴结切除术:B2期以及CD期的部分患者可酌情采用。并根据病情及一般状况可与前列腺癌根治术联合采用。并配合放疗及内分泌治疗。
(3)经尿道前列腺切除:主要用于解除膀胱颈部梗阻,如活检证实有残存癌组织,应做根治性前列腺癌摘除。
2.放疗 对A、B、C期病变有肯定疗效,已成为治疗前列腺癌的主要手段。用于术前、术后或与化疗、内分泌治疗联合应用。晚期不能手术患者可采用单纯放疗。主要用60Co和直线加速器。经统计治疗后5年生存率B期为75%,C期为55%。
3.核素治疗 核素治疗集中在前列腺癌的核素治疗及其骨转移患者骨痛治疗。放射性核素内照射治疗通过核素植入到前列腺癌处,通过其标记物所发射出的射线很短的β粒子或α粒子,对病灶进行集中照射,局部产生足够的电离辐射生物效应,达到抑制或破坏病变组织的目的。正常组织和全身辐射吸收剂量很少。现临床多在直肠超声引导下植入放射性核素或手术植入198Au、125Ⅰ照射后的5年生存率125Ⅰ为84%,198Au为90%,二者配合治疗效果优于单纯放疗,与根治术疗效相当。
骨转移是晚期前列腺癌最常见的表现之一,严重影响病人生活质量。近年通过静脉注射放疗性核素进行全身性放射性核素治疗,逐渐应用于临床以缓解多发骨转移引起的症状。153Sm的半衰期46.3h,主要发射β射线,也发射γ射线。治疗量1.85×107~7.4×107Bq(0.5~2mCi)/kg治疗作用在1~2周后出现,治疗作用可持续1~9个月,二次治疗间隔不能少于1个月。文献报道其有效率可达60%~85%。部分患者可出现骨髓抑制等不良反应,一般比较轻微。
4.冷冻治疗 冷冻治疗的机制为利用低温冷冻肿瘤组织,使组织产生生理或代谢抑制,继而发生结构破坏,肿瘤组织变性坏死,达临床治愈目的。它和前列腺癌根治术局部放疗相同。冷冻治疗也是一种前列腺癌的局部治疗方法。20世纪70~80年代,仅试验性应用于一般情况较差或年龄较大、不能耐受根治手术及放射治疗的患者,也有人把它作为放疗或内分泌治疗失败后的补救治疗措施。20世纪90年代以来,随着技术的发展设备的不断改进。冷冻探头的定位更加准确,冷冻温度及时间控制更加精确,目前国内外一些医疗机构已扩大到各种不同分期的病人。目前常在直肠放入B超探头,在其引导下,用18G活检穿刺针沿会阴部皮肤刺入,直达前列腺-精囊间隙。拔出针芯后放入J型导丝,退出穿刺针。沿导丝依次放入扩张器及套管。套管抵达前列腺-精囊间隙后,拔出导丝和扩张器,通常前列腺癌的冷冻需5根直径为3mm的冷冻探头,两根放于前侧方,两根放于后侧方,一根置于尿道下方。冷冻温度-180~-200%持续5~10min。并发症有尿失禁,尿道感染等。
5.内分泌治疗 前列腺是一种雄性激素依赖性器官,大多数前列腺癌生长依赖雄激素刺激,因此减低体内雄激素的产生及雄激素的作用,可使大多数ⅢⅣ期前列腺癌患者中不能手术或骨及其他器官转移者,采用内分泌治疗有一定疗效。
(1)睾丸切除术:双侧睾丸切除是去雄激素疗法中最有效的方法,此种方法受到我国前列腺癌患者的普遍接受。睾丸切除后无需使用其他辅助药物,一般都能取得显著的近期治疗效果,但远期疗效则取决于癌细胞对雄激素的依赖性。少数患者在切除睾丸后存活10年以上,即使已发生椎骨转移和截瘫,亦有可能完全康复。多数患者病情会缓解1~2年,最终由于非依赖雄激素的细胞增殖而使病情恶化。
(2)雌激素类药物:是通过反馈抑制垂体分泌促性腺激素,从而抑制睾丸产生
睾酮,使游离
睾酮浓度降低。常用药物如下:①己烯雌酚:每次2mg,3次/d,口服,达到疗效后改为维持量,1~3mg/d。口服己烯雌酚(DES)3mg/d,7~21天后可将血清
睾酮降至去势水平。而且雌激素可使血清雌激素载体蛋白增加,从而使血清内游离的或有活性的激素减少,雌激素本身对前列腺癌可能还有细胞毒作用。前列腺内有低水平的雌激素受体,雌激素受体对雌激素的治疗反应仍未查明。②炔雌醇:每次0.05~0.5mg,3~6次/d,口服。③
聚磷酸雌二醇:每次80~160mg,1次/d,肌内注射。雌激素的副作用很多,包括即时副反应如恶心、呕吐、头痛、水潴留,长期副反应如乳腺增大、性欲缺失、严重心血管疾病,发生血栓、栓塞病死率比人群中同年龄组高300%。雌激素己烯雌酚每日剂量若达到5mg,因心血管并发症死亡者明显增加,己烯雌酚(DES)3mg/d的疗效与睾丸切除相同,但副作用仍较高。有报告己烯雌酚(DES)1mg/d可将血清雄激素降至去势水平,其疗效与5mg/d相近,但无副作用。
(3)LHRH类似物:黄体化激素分泌激素LHRH是由下丘脑产生的高活性激素,已能人工合成其类似物,注射LHRH类似物亮丙瑞林(利普安)后,最初引起
睾酮释放(激发期),随后
睾酮降至去势水平,使用亮丙瑞林 1mg/d皮下注射,可与己烯雌酚(DES)3mg/d的疗效相媲美,两组比较,治疗至1年时癌恶性时间和生存率相同,后期阳痿和发热潮红为主要副作用,但乳腺增大和心血管并发症比己烯雌酚(DES)组少。LHRH的长效制剂如
醋酸性瑞林
戈舍瑞林(
Zoladex)(goserlin acetate植入)用药比较方便,Gitrin等综合报道67例前列腺患者每28天皮下注射
戈舍瑞林(
Zoladex)3.6mg或口服己烯雌酚(DES)3mg/d相比较,临床观察达120周,两组的血清
睾酮均降至去势水平(<50ng/dl=,客观有效率相应为88%和84%,失效时间和生存率两组间无显著差异。患者对
戈舍瑞林(
Zoladex)的耐受性比己烯雌酚(DES)更好,现在临床上常用的药物有:①亮丙瑞林(醋酸亮丙瑞林,利普安),应用本品后血清
睾酮暂时上升,使少数病人病情在短期内恶化,4周后恢复至原有水平,然后
睾酮水平逐渐降至去势水平。因此在应用LMRH促进剂时,对已有膀胱颈梗阻,脊柱转移的病人需要慎重,同时应用抗雄激素治疗,以消除
睾酮增高所致的不利影响。用法为皮下注射,1mg/d。②
醋酸性瑞林(goserrelin.acetate,zoladex),系一种长效制剂,每支含3.6mg药量,1次/4周,腹部皮下注射。这类药物在国外应用得很广泛。主要不良反应有性欲减退,面部潮红及荨麻疹,少数人局部注射后皮下有硬结。
(4)抗雄激素药物:睾丸切除、己烯雌酚(DES)和LHRH类似物可去除或大大减少睾丸产生的雄激素,血循环中尚有5%的雄激素是来自肾上腺,Labile等认为这部分雄激素可在靶器官转变为强的雄激素。抗雄激素药物可在靶器官内发挥对抗雄激素作用,而达治疗目的。抗雄激素药物分类固醇与非类固醇两类,属于前者的有醋酸甲地孕酮(甲地孕酮)和甲羟孕酮(甲孕酮)。其作用机制与天然孕激素相同。主要作用是抑制促黄体激素的释放及封闭雄激素受体,并阻断5α-还原酶而降低前列腺双氢
睾丸酮浓度,常用剂量为醋酸甲地孕酮(甲地孕酮)40mg,口服,2~4次/d,或160mg,1次/d,3个月后改为维持量40mg,2次/d;甲羟孕酮(甲孕酮)0.5g,口服,1~2次/d,3个月后改为维持量0.5g,1次/d。氟他胺(
氟硝丁酰胺) (商品名:缓退瘤)是最重要的非类固醇的抗雄激素药物,它通过封闭
睾酮和二氢
睾丸酮与其细胞内受体结合而起作用,还可以封闭
睾酮对促性腺激素分泌的抑制作用。药物或手术性睾丸切除后失效的患者,使用氟他胺后约1/3患者有效。而用氟他胺失效的患者,几乎没有1例对睾丸切除有效。提示单用氟他胺比单纯切除睾丸的抗雄激素效应更强,认为氟他胺能发挥“全雄激素切除”的作用。它主要适用于希望保持性能力的患者。用法为250mg,3次/d。它可以与促性腺释放激素类似物促进剂(GnRH-A)联合,也可单独或与5α-还原酶抑制剂(finasteride)合用。本品较昂贵,不良反应小,包括腹泻、面部发热及男子乳房发育。另一种非类固醇抗雄激素制剂是
尼鲁米特(nilutamide),它的半衰期较长,50%病人可保留性欲,主要不良反应有恶心、不耐酒精、间质性肺炎。
比卡鲁胺(康士德)为较新的一种周围选择性抗雄激素制剂。它的半衰期为5~6天,与雄激素受体的亲和力要比氟他胺(缓退瘤)强4倍,对中枢的作用较弱、毒性低、不良反应少。康士德临床每日用量达到150~200mg。疗效可达去势水平。PSA也可下降到正常水平,临床效果优于氟他胺(缓退瘤)但对患者的整体生存率仍不能明显改善。目前以氟他胺(缓退瘤)应用最为广泛。
(5)抗肾上腺药物:能抑制肾上腺皮质生成雄激素、糖皮质激素和醛固酮,类似于肾上腺切除作用,适用于治疗睾丸切除及雌激素治疗无效或复发患者。
①氨鲁米特(氨基导眠能,AG):500~1000mg/d,分3次口服。由于神经垂体分泌的ACTH能对抗 AC抑制肾上腺皮质激素合成的作用,每天需同时服用氢化可的松20~40mg,以阻滞ACTH的这种作用。副作用有嗜睡、困倦、头晕、皮疹、恶心及低血压。
②螺内酯(安体舒通):100mg/d,1次口服。
(6)酮康唑:是一种抗真菌药物,可通过干扰肾上腺类固醇生成的关键步骤,以减少肾上腺雄激素的产生。每次200~400mg,1次 /8h,口服,适用于需要快速抑制
睾酮至去势水平的情况。对脊髓压迫症可取得迅速缓解,缺点是停药后激素水平又迅速恢复至治疗前,且肝毒性大,不宜长期使用。
6.化学治疗 内分泌治疗失败后,可选用单药或联合化疗。许多随机分组研究认为单药或联合化疗之间并无明显差别。目前常用化疗方法如下:
(1)CFP方案:DDP 20mg/m2静滴,第1~5天;环磷酰胺(CTX )800mg/m2静点,第1~8天;5-Fu 600mg/m2静滴,第1~8天;3周为1周期。
(2)AP:
ADM 50~60mg/m
2静滴,第1天;DDP 50~60mg/m
2静滴第1天;每3周重复,有效率为42%建议给药3天开始给G-CSF。
(3)VIP:长春新碱(VCR) 1mg静注,第1~2天;异环磷酰胺(
IFO )30~50mg/kg静滴,第2,3,4天也可连用5天。需要mesna400mg溶于生理盐水2~4ml中,在给异环磷酰胺(
IFO)的同时及之后的第4,8h小壶冲入(有条件时亦可在0,6,12h冲入)。胸腺素PEP (5mg)静注,第1~6天;3周为1周期,3周期为1疗程。
(7)口服VP16(
威克)+
雌莫司汀(
癌腺治):
雌莫司汀(
癌腺治)15mg/(m
2·d)口服,VP16 50mg/(m
2·d)口服,1~14天或21天;28天为1周期,3周期为1疗程。
雌莫司汀(雌二醇氮芥,商品名:
癌腺治),本品具有明显的抗促性腺激素作用,
雌莫司汀(雌二醇氮芥)的主要代谢产物雌二醇和雌酮氮芥对前列腺具有特殊的亲和力,既能通过下丘脑抑制促黄体生成素,降低
睾酮的分泌,又有直接细胞毒作用。近来研究显示,其细胞毒作用是通过药物与微管形或蛋白的非共价结合,在有丝分裂过程中影响了稳定的微管系统的建立。
用法如下:
雌莫司汀(雌二醇氮芥)600mg/(m
2·d),分2次服,服药3~4周后无效,即应停止治疗。
本品的主要副作用为胃肠道反应,少数患者有轻度骨髓抑制,肝损伤。减药或停药后可以完全恢复。极少数人还可以出现过敏性皮疹。
如果化疗与醋酸甲地孕酮(甲地孕酮)合用,可提高患者对化疗的耐受性,增加体重,改善食欲,并且具有骨髓保护作用及可望提高疗效。
7.择优方案 手术及内分泌治疗。
8.康复治疗 临床分期及病理分级是影响预后的主要原因,有淋巴结转移者的预后很差。Ⅰ、Ⅱ期患者5年生存率为70%;Ⅲ期患者的5年生存率为50%;Ⅳ期5年生存率为25%。同一期间细胞分化好的预后较好。
前列腺癌的康复治疗包括以下几个方面:
(1)对病人的心理帮助:在康复治疗中,对病人及其家庭的教育是最重要的,要让病人及其家属了解病情,以及可能恢复的状态和对治疗中及治疗后可能出现的状况,如排尿困难、尿失禁、病理性骨折及性功能问题。使病人在心理上对疾病有一个正确的认识。
(2)躯体功能练习:在住院期间,需设立恢复功能性训练项目,以恢复力量的运动和改善心肺功能。
(3)自我护理和日常生活:对于前列腺癌有骨转移的病人可提供适当的辅助工具,如手杖、轮椅等,以帮助病人恢复自我护理和生活能力。
预防
预防:
1.三级预防
一级预防:又叫病因预防。是针对恶性肿瘤的病因和危险因素,采取有效的预防措施。从20世纪40年代以来膳食和营养因素,就成为人们严密注视的诱发肿瘤的焦点。减少高脂肪饮食,适量摄入富含维生素A、C、E和纤维素食物,会减少前列腺癌的发生率。化学预防是由Dr.Michael,Sporn始创于20世纪70年代中期,化学预防的定义就是利用天然的或合成的化合物进行药物干预,使癌瘤在其临床前期或早期出现癌变逆转或抑制,从而防止浸润癌的发生。Finasteride是一种5α还原酶抑制剂,它能阻断睾酮逆转成活跃的代谢物二氢睾丸酮,它在前列腺癌的发生中起到非常重要的作用。这种制剂曾被前列腺癌预防实验组(PCPT)在美国进行了前所未有的庞大的临床Ⅲ期实验。卫生工作者协会进行的调查人们膳食摄入为期1年的随诊研究,发现以番茄为基础的食物和草莓是番茄色素的主要来源(一种非原维生素A的类胡萝卜素,有抗氧化作用),它可以降低前列腺癌发生的危险。每周用餐中加有番茄制品多于10次者,和少于1.5次的相比,发生前列腺癌的危险率恰成反比。硒是一种必需的非金属微量元素,有抗氧化、抗增生的特性,它能诱发细胞凋亡和促分化。Clark等曾对人体中硒的作用进行了实验研究,经过随诊观察,可降低前列腺癌的发生率。
二级预防:由于前列腺癌临床前期的时间较长,50岁以上男性的发病率很高,开展前列腺癌的普查很有必要。普查方法有3种:物理检查,即直肠肛指检查——DRE;血清学检查,即判断血清前列腺特异性抗原——PSA的水平;影像学诊断,即经直肠超声波检查——TRUS。美国癌症协会前列腺癌检查研究计划的资料表明,DRE的敏感性为50%,特异性为94%,有人建议50岁以上的或有高危因素的男性每年都要做DRE;与癌胚抗原不同,PSA仅是前列腺产生的,PSA的水平越高,它就对前列腺癌越有特异性。PSA的水平大于10ng/ml,它的特异性超过了90%。如将PSA与DRE结合,会比单用任何一种方法都好。
三级预防:是在疾病确诊后,根据老年肿瘤患者的临床分期,体力状况,并考虑到病人实际寿命预期是否比肿瘤病人自然寿命更长等问题,采取有效的综合治疗,以延长生存期。对晚期病人采取姑息性治疗,缓解疼痛,提高病人的生活质量。
2.危险因素及干预措施 许多学者对与前列腺癌有关的危险因素进行研究,尚未得出肯定的结论。一般认为前列腺癌较多发生于性生活频繁和多生育的男性,但仅个别报道有统计学上的显著差异。疱疹病毒Ⅱ型、Simian病毒和巨细胞病毒曾被认为可能是致癌因素,这些都是性接触传染的病原体,但前列腺癌患者的配偶却很少发生子宫颈癌。职业和环境研究提示镉和锌可能是本病的化学致癌剂,但仍未获得结论。有关饮食的研究提示进食过多脂肪与前列腺癌发病呈正相关。日本的一项报道提示多进绿色和黄色蔬菜可减少前列腺癌发病率。教育程度调查发现受初等教育发病率高,受大学教育者低,早婚者发病率高,晚婚者低;有前列腺癌家族史者发病率高,可能与基因的易感性和同一生活环境有关;患者中生男孩子的较多。针对危险因素,提倡晚婚、少育、注意生殖器官卫生及适度性生活,可减少老年后前列腺癌的发生。
3.社区干预 根据前列腺癌的流行病学,老年人前列腺癌有逐年上升趋势。肿瘤正在成为越来越大的社会问题,它是当代主要的医疗负担之一。为了做到早期诊断、早期治疗,许多国家已开展了前列腺癌的普查工作。社区卫生站有义务为高危人群,老年男性每年开展1次普查工作,做好防癌的宣传工作,对康复期间的病人给予护理指导及治疗。